Resumen: El sexo de una persona es uno de los principales impulsores de la expresión génica alterada en las neuronas motoras, independientemente de si se derivaron de pacientes diagnosticados con ELA. Las células madre masculinas de ALS generaron significativamente más neuronas motoras que el grupo de control, sin embargo, esto no se observó en las muestras femeninas.
Fuente: Centro médico Cedar Sinai
Un nuevo estudio de Cedars-Sinai en colaboración con la Universidad de California, Irvine (UCI) y el consorcio Answer ALS ha examinado la expresión de miles de genes en neuronas motoras generadas por células madre que se sabe que mueren en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica, un trastorno neurológico mortal conocido como ELA o enfermedad de Lou Gehrig.
El estudio, publicado en la revista revisada por pares Neuronareveló que el sexo era uno de los principales impulsores de la expresión génica diferente en las neuronas motoras, independientemente de si eran de pacientes diagnosticados con ELA.
«Esta es la primera vez que casi 450 líneas de células madre se han diferenciado y convertido simultáneamente en neuronas motoras de pacientes con ELA y controles sanos», dijo Clive Svendsen, PhD, director ejecutivo del Instituto de Medicina Regenerativa de la Junta de Gobernadores de Cedars-Sinai. y profesor de Ciencias Biomédicas y Medicina, coautor principal y coautor del estudio.
«Este fue un esfuerzo de colaboración con equipos de científicos increíblemente trabajadores en muchos laboratorios para proporcionar un recurso vital para la comunidad de ALS».
El descubrimiento es el primer conjunto de hallazgos en profundidad que se derivan de Answer ALS, uno de los mayores recursos de muestras biológicas de ALS en el mundo. Answer ALS es parte de un esfuerzo de colaboración con más de 100 científicos que incluye datos biológicos y clínicos de más de 1000 pacientes con ELA.
Los datos se generan a partir de células madre del paciente que luego se convierten en neuronas motoras, las células nerviosas responsables de la función muscular. Estas neuronas motoras brindan a los investigadores una mejor comprensión de los mecanismos de la enfermedad mortal y pueden ayudar potencialmente a conducir al desarrollo de nuevas terapias que se dirigen a células y vías específicas.
Las muestras están disponibles para los investigadores a través del Cedars-Sinai iPSC Core and Biomanufacturing Center, dirigido por Dhruv Sareen, PhD, coautor correspondiente del estudio, director ejecutivo del Cedars-Sinai Biomanufacturing Center y profesor asociado de Ciencias Biomédicas. .
Si bien el enfoque de usar células madre humanas para modelar una enfermedad no es el primero, nadie ha analizado nunca tantas líneas de células madre de pacientes con ELA.
La ELA es una enfermedad compleja que aún no se comprende bien y no tiene cura conocida. La enfermedad causa daño a las neuronas motoras en el cerebro y la médula espinal, lo que provoca la pérdida del control muscular y, en última instancia, del movimiento.
Actualmente, no existe un tratamiento médico que aborde de manera efectiva la enfermedad mortal, aparte de las medidas, como respiradores o sondas de alimentación, para ayudar a los pacientes a sentirse más cómodos.
Para comprender por qué ocurre la ELA e identificar firmas moleculares distintas de la ELA en hombres y mujeres, el equipo utilizó 341 líneas de células madre de pacientes con ELA, que se diferenciaron en neuronas motoras, junto con 92 líneas de un grupo de control sano.
Leslie Thompson, PhD, coautora correspondiente del estudio y profesora Bren de Psiquiatría y Comportamiento Humano y Neurobiología y Comportamiento en UCI, y su equipo realizaron y analizaron la secuenciación de ARN que puede medir la expresión de hasta 32 000 genes en cada muestra. Esto les da a los equipos la capacidad de detectar patrones genéticos que pueden verse afectados por la enfermedad y ver si hubo alguna señal que separaría a los pacientes con ELA de los controles sanos.
En lugar de encontrar diferencias destacadas relacionadas con la ELA, el equipo encontró diferencias sorprendentes entre hombres y mujeres, independientemente de si habían sido diagnosticados con ELA. Los investigadores también se sorprendieron al descubrir que las células madre de ALS masculinas generaron significativamente más neuronas motoras que el grupo de control, pero esto no se observó con las células madre de las mujeres.
“Presumimos que veríamos diferencias en la expresión génica entre la ELA y los grupos de control sanos, pero los cambios fueron sutiles”, dijo Michael Workman, PhD, científico del proyecto en el Laboratorio Svendsen y coautor principal del estudio. «Sin embargo, cuando analizamos a hombres y mujeres por separado, se observaron algunos cambios específicos en la expresión génica, particularmente en muestras de ELA de hombres».
Los estudios anteriores que utilizaron este enfoque solo utilizaron unas pocas líneas y, a menudo, no equilibraron sus experimentos para sujetos masculinos y femeninos. Solo hacer esto a una escala tan grande reveló que el sexo era uno de los principales impulsores de la expresión de diferentes genes en las neuronas motoras.
«Se sabe que las mujeres tienen menos probabilidades de contraer ELA que los hombres, y si se les diagnostica, por lo general es un poco más tarde en la vida y afecta diferentes conjuntos de neuronas motoras», dijo Svendsen, quien también es Kerry y Simone. Presidente Distinguido de la Fundación de la Familia Vickar en Medicina Regenerativa. «Ahora que hemos descubierto patrones de expresión génica que pueden distinguir las neuronas motoras masculinas y femeninas, puede ayudar a diseñar terapias en el futuro».
Los investigadores planean continuar analizando los datos que se recopilan y depositan continuamente en el portal de código abierto en línea Answer ALS. Todos los datos descritos en el documento de recursos están disponibles para que los científicos los descarguen, y las células madre están disponibles a través de Cedars-Sinai iPSC Core.
“El mensaje final es que estos grandes conjuntos de datos y grandes cantidades de ALS y líneas de células madre de control ahora están disponibles para que la comunidad de ALS los use y busque nuevas causas y tratamientos para esta enfermedad devastadora”, dijo Svendsen.
Ver también
El estudio fue un proyecto de colaboración con Answer ALS y UCI. Dhruv Sareen, PhD y Leslie Thompson PhD fueron coautores principales, y Ryan Lim, PhD y Jie Wu, PhD, ambos de UCI, fueron coautores principales.
Sobre esta noticia de investigación en genética y ELA
Autor: Denise Embriagador
Fuente: Centro médico Cedar Sinai
Contacto: Denise Heady – Centro médico Cedar Sinai
Imagen: La imagen es de dominio público.
Investigacion original: Acceso abierto.
“Diferenciación a gran escala de neuronas motoras derivadas de iPSC de ELA y sujetos de control” por Clive Svendsen et al. Neurona
Abstracto
Diferenciación a gran escala de neuronas motoras derivadas de iPSC de ALS y sujetos de control
Reflejos
- Generación y diferenciación a gran escala de iPSC de control y ALS a neuronas motoras
- El sexo del paciente y la composición del cultivo celular son fuentes importantes de variación
- Los cultivos de ALS masculinos tienen más neuronas motoras y enriquecimiento de las vías relacionadas con el estrés
- Deposición de datos y líneas celulares en un repositorio público con multi-ómicas adicionales
Resumen
El uso de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) para comprender los mecanismos de la enfermedad neurológica es muy prometedor; sin embargo, faltan líneas bien seleccionadas de una gran variedad de participantes. Respuesta ALS ha generado más de 1000 líneas iPSC de pacientes de control y con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) junto con datos clínicos y de secuenciación del genoma completo.
El informe actual resume el marcador celular y la expresión génica en cultivos de neuronas motoras derivados de 92 controles sanos y 341 participantes con ELA mediante un protocolo de diferenciación de 32 días.
Este es el conjunto más grande de iPSC para diferenciarse en neuronas motoras, y la caracterización sugiere que la composición celular y el sexo son fuentes importantes de variabilidad que deben controlarse cuidadosamente en estudios futuros.
Estos datos se informan como un recurso para la comunidad científica que utilizará los datos de Answer ALS para el modelado de enfermedades utilizando una gama más amplia de ómicas disponibles para estas muestras.