Romper las defensas de las biopelículas fúngicas proporcionan

MADISON – Los microbios que nos enferman a menudo tienen formas de evadir nuestros ataques contra ellos. Quizás la principal de estas estrategias es una sustancia pegajosa, parecida a una armadura, llamada matriz de biopelícula, que encierra grupos de organismos que causan enfermedades.

Esta defensa funciona, a veces de manera trágica. Por ejemplo, las biopelículas se forman fácil e invisiblemente en dispositivos médicos como catéteres e implantes y son muy resistentes a los medicamentos que de otro modo podrían tratarlos. Las infecciones que causan cuestan decenas de miles de vidas y miles de millones de dólares al año en EE. UU.

“No existen antimicrobianos aprobados para tratar las biopelículas. La única forma de tratar una biopelícula es eliminarla físicamente del cuerpo ”, dice David Andes, profesor de medicina de la Facultad de Medicina y Salud Pública de la Universidad de Wisconsin.

En un nuevo estudio diseñado para comprender y combatir mejor estas estructuras, Andes y sus colaboradores identificaron algunas de las proteínas clave en las biopelículas del hongo. Candida albicans que controlan tanto cómo resisten los medicamentos antimicóticos como cómo se dispersan por todo el cuerpo.

Si bien se necesita más trabajo, las proteínas recientemente identificadas proporcionan posibles dianas farmacológicas para dañar las defensas antimicrobianas de un patógeno. De hecho, el estudio encontró que Candida que no pudieron hacer que algunas de estas proteínas fueran mucho más sensibles al antifúngico fluconazol existente.

Sin embargo, la interferencia con algunas de estas mismas proteínas hizo que las biopelículas fueran más propensas a diseminarse al riñón en un modelo de infección de rata. Esta es una deficiencia que será necesario abordar en más investigaciones.

Andes y su equipo, que incluía al profesor de biología de la Universidad de Georgia Aaron Mitchell, publicaron sus hallazgos el 29 de octubre en la revista Nature Communications.

Candida es un organismo enigmático. El hongo a menudo hace su hogar en y sobre personas sanas, sin efectos nocivos. Pero puede infectar fácilmente a personas inmunodeprimidas, incluso a aquellas que por lo demás se encuentran bien.

Las biopelículas se componen de una sopa compleja de materiales secretados por células individuales dentro de ellos, incluidas las proteínas. Los investigadores utilizaron un algoritmo de aprendizaje automático para examinar cientos de estas proteínas para identificar posibles candidatos involucrados en la producción y función de la biopelícula. Identificaron 63 proteínas para investigar más a fondo.

Cuando los investigadores crearon Candida mutantes incapaces de producir estas proteínas, 13 de ellos se volvieron más susceptibles al antifúngico fluconazol en pruebas de laboratorio.

El laboratorio de Andes, que se especializa en el desarrollo de modelos animales para probar la resistencia a los medicamentos, también investigó las proteínas en un modelo de rata con catéteres venosos. Estos catéteres, que se insertan en venas grandes, a menudo se dejan colocados durante meses para ayudar a administrar medicamentos, como durante el tratamiento de quimioterapia. Debido a que pasan mucho tiempo en el cuerpo, los catéteres tienden a convertirse en fuentes de infección.

Cuando los investigadores probaron cuatro de los 13 mutantes fúngicos sensibles a los fármacos en el modelo de rata, los cuatro permanecieron susceptibles al fluconazol, como habían demostrado pruebas de laboratorio anteriores. Mientras que el antimicótico apenas afecta a los Candida biopelículas, redujo las poblaciones de hongos mutantes en 30 veces o más.

Las biopelículas no solo impulsan la resistencia a los medicamentos. Afectan a todo el ciclo de vida de un patógeno. “El último paso en el ciclo de vida de una biopelícula es la dispersión. Las células abandonan la biopelícula y se diseminan a otras partes del cuerpo ”, dice Andes. Esta dispersión por todo el cuerpo aumenta en gran medida el riesgo de infecciones.

Los investigadores encontraron 17 mutantes que afectaron este proceso de dispersión; la mayoría de ellos se dispersaron más fácilmente. Probado en ratas, tres de estos mutantes de alta dispersión condujeron a un aumento de más de 10 veces en la propagación de Candida a los riñones.

Curiosamente, dos de los mutantes eran más susceptibles a los antifúngicos y más propensos a dispersarse al riñón, una combinación de resultados clínicos positivos y negativos. Andes dice que esta superposición de funciones, en parte antimicrobiana, en parte controlando la dispersión, sugiere que las proteínas desempeñan funciones complejas en las biopelículas.

El laboratorio de Andes ya identificó una droga que puede interferir con la defensa del hongo. Recientemente descubrieron que la turbinmicina antifúngica, que Andes y sus colaboradores descubrieron en 2020, puede bloquear CandidaLa capacidad de secretar estas proteínas y otros componentes de las biopelículas, lo que hace que el patógeno sea más susceptible a los fármacos.

Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (subvención R01AI073289).

###

–Eric Hamilton, (608) 263-1986, eshamilton@wisc.edu

Descargo de responsabilidad: AAAS y EurekAlert! ¡no somos responsables de la precisión de los comunicados de prensa publicados en EurekAlert! por las instituciones contribuyentes o para el uso de cualquier información a través del sistema EurekAlert.