Saltar al contenido

Aprovechar el poder de la tecnología de IA para tratamientos de descubrimiento de fármacos

17 de noviembre de 2022

El rumor sobre el poder de la inteligencia artificial (IA) para salvar o condenar a la humanidad es bastante ensordecedor. Una forma de explicar lo que la gente quiere decir con IA es que comprende las tecnologías que empleamos para que las computadoras analicen grandes conjuntos de datos usando programas («algoritmos») para encontrar y extraer patrones, ayudar a los humanos a comprender esos patrones, sugerir decisiones con respecto a elecciones futuras y predecir eventos futuros o sugerir resultados no concebidos previamente.

Aunque algunos esperan que la IA imite la inteligencia humana, algunos sistemas de IA muestran un rendimiento superior al de los humanos (p. ej., AlphaGo1). Por otro lado, a diferencia de los humanos, la mayoría de los sistemas de IA necesitan una gran cantidad de datos y capacitación para lograr un rendimiento aceptable (por ejemplo, solo necesitamos probar las fresas una vez para saber si nos gustan o no).

Un área de investigación que ha atraído mucho interés y financiamiento es el diseño basado en IA de nuevos medicamentos, en particular moléculas pequeñas.2 Una forma sencilla de clasificar el trabajo que se realiza en esta área se muestra en el Figura.

Centrándose en un objetivo


Recomendado: ¿Qué es el Big data?.


Los enfoques basados ​​en objetivos se basan en un a priori selección de un receptor o enzima a activar, inhibir o modular.3 Los objetivos para la psiquiatría, por ejemplo, podrían ser transportadores de monoaminas (p. ej., ISRS) o objetivos más nuevos como TAAR1 (p. ej., Ulotaront4). Un modelo de receptor implica conocer o hipotetizar su estructura en base a estructuras cristalinas conocidas.5 Un modelo basado en ligandos requiere un conjunto de datos que contenga la estructura de moléculas selectivas de objetivos («ligandos» y «sondas químicas») y el resultado de su interacción con una proteína objetivo (p. ej., un receptor de neurotransmisor) en un ensayo apropiado (p. ej., el receptor de serotonina 1A6).

Es importante destacar que tanto los enfoques basados ​​en receptores como en ligandos para de novo el diseño de fármacos asume implícitamente que la acción en este objetivo particular es la acción más importante que impulsa el valor terapéutico de un fármaco.

La ventaja de estas plataformas de modelado es que se pueden aprovechar los datos existentes en silico para predecir la acción de una nueva molécula en un objetivo, así como sus propiedades físicas, antes de desencadenar un costoso trabajo preclínico. Dado que el establecimiento de experiencia en IA también tiene un costo considerable, se han iniciado varias asociaciones entre compañías de IA y farmacéuticas para impulsar el desarrollo de modelos basados ​​en IA para de novo diseño de fármacos, evitando la necesidad de desarrollar experiencia interna en IA.


Recomendado: Todos los términos del Big data.


Asociaciones como Genentech/GNS Healthcare, GSK/Insilico Medicine, Takeda/Numerate AI, Atomwise/Abbvie, CrystalGenomics/Standigm y Cloud Pharmaceuticals/TheraMetrics utilizan técnicas novedosas de aprendizaje automático para diseñar o identificar moléculas que actúan sobre objetivos biológicos de particular interés.7 Sin embargo, la mayoría de estas asociaciones no se centran en indicaciones psiquiátricas o en trastornos del SNC en general.

Descubrimiento de fármacos fenotípicos: un enfoque holístico

El descubrimiento de fármacos para la salud mental, ya sea tradicional o basado en IA, se ha retrasado, mientras que las necesidades de salud mental han seguido aumentando y siguen siendo una gran carga social. Aunque el diseño de fármacos de IA basado en un solo objetivo puede ser adecuado para algunas indicaciones, la evidencia de la investigación en psiquiatría apunta a la necesidad de polifarmacología (Figura). De hecho, puede ser necesaria la acción en diferentes objetivos, con el objetivo de lograr un equilibrio apropiado.8

Sin embargo, para cuantificar los efectos de los compuestos en múltiples objetivos de una manera que abarque las acciones e interacciones posteriores, es necesario explorar la actividad del fármaco utilizando un en vivo enfoque de descubrimiento fenotípico de fármacos (iPDD).9 Una plataforma iPDD se puede utilizar para la polifarmacología contra objetivos múltiples conocidos o de forma independiente del objetivo (Figura), ya que el organismo utilizado para la detección de fármacos actúa como un amplificador de las acciones de todos los compuestos, proporcionando un perfil completo del fármaco. Las plataformas iPDD incluyen esas pantallas de alto rendimiento basadas en drosophila, pez cebra y ratones.10-12

El cribado fenotípico mediante una plataforma iPDD permite la caracterización de la gama completa de efectos conductuales de los fármacos de referencia y una comparación agnóstica del objetivo basada en datos con compuestos novedosos. El potencial del análisis basado en el aprendizaje automático de los datos de fenotipado conductual se puede aprovechar en muchas aplicaciones de descubrimiento de fármacos, como la extracción de bibliotecas de compuestos seleccionados por iPDD en busca de nuevos resultados, o el análisis de nuevos análogos de candidatos a fármacos, para acelerar el largo descubrimiento de fármacos. proceso. Además, el uso de modelos animales de enfermedades en plataformas iPDD abre oportunidades para explorar la detección de fármacos fenotípicos para trastornos psiquiátricos, neurodegenerativos y raros.13

Los proyectos de descubrimiento de fármacos de iPDD pueden progresar de manera agnóstica o convertirse en programas de objetivo único o múltiple, según sea necesario. Aunque no conocer el mecanismo de acción hace que el camino a la clínica sea más difícil, los programas agnósticos del objetivo pueden eliminarse mediante paneles «anti-objetivo», como evitar el antagonismo D2 en el desarrollo de nuevos antipsicóticos. Los biomarcadores también se pueden usar para evaluar el compromiso del objetivo en la clínica cuando se desconoce el mecanismo de acción.

Quizás la evidencia más convincente estará disponible muy pronto. Ulotaront, un antipsicótico con un mecanismo de acción novedoso que ahora se está probando en la Fase III, fue descubierto y desarrollado en asociación entre Sunovion y PsychoGenics,4 utilizando una plataforma iPDD (SmartCube®).

Pensamientos concluyentes

En resumen, la IA basada en objetivos y ligandos de novo Los enfoques de diseño de fármacos son prometedores para las indicaciones con hipótesis validadas con respecto a los mecanismos de acción terapéuticos necesarios. Para los trastornos complejos del SNC, por otro lado, se necesitan exámenes fenotípicos y métodos de IA asociados (como las plataformas iPDD). El enfoque fenotípico en la próxima era del diseño de fármacos basado en IA promete aportar nuevos conocimientos y acelerar el descubrimiento de fármacos para los trastornos del SNC.

Dr. Bruner es director de innovación en PsychoGenics Inc. y profesor asociado adjunto en la Escuela de Medicina Mt. Sinai. Es miembro del Consejo Asesor Empresarial de CTF y del Consejo Asesor Científico de CureVCP.

Referencias

1. AlfaGo. Mente profunda. Consultado el 12 de octubre de 2022. https://www.deepmind.com/research/highlighted-research/alphago

2. Vedantam K. AI se está abriendo camino en el descubrimiento de fármacos. ¿Qué significa para la biotecnología? Crunchbase. 4 de octubre de 2022. Consultado el 13 de octubre de 2022. https://news.crunchbase.com/health-wellness-biotech/artificial-intelligence-venture-drug-discovery/

3. Mouchlis VD, Afantitis A, Serra A, et al. Avances en el diseño de fármacos de novo: de los métodos convencionales a los de aprendizaje automático. Int J Mol Sci. 2021;22(4):1676.

4. Correll CU, Koblan KS, Hopkins SC, et al. Seguridad y eficacia de ulotaront (SEP-363856) en la esquizofrenia: resultados de un estudio de extensión abierto de 6 meses. Esquizofre NPJ. 2021;7(1):63.

5. Schwartz TW, Hubbell WL. Biología estructural: una conmovedora historia de receptores. Naturaleza. 2008;455(7212):473-474.

6. Czub N, Pacławski A, Szlęk J, Mendyk A. ¿Los modelos QSAR basados ​​en AutoML cumplen los principios de la OCDE para la evaluación regulatoria? Un caso de receptor 5-HT1A. Farmacia. 2022;14(7):1415.

7. Buvailo A. Cómo las grandes farmacéuticas adoptan la IA para impulsar el descubrimiento de fármacos. BioPharmaTrend.com. 8 de octubre de 2018. Consultado el 12 de octubre de 2022. https://www.biopharmatrend.com/post/34-biopharmas-hunt-for-artificial-intelligence-who-does-what/

8. Kondej M, Stępnicki P, Kaczor AA. Enfoque multiobjetivo para el descubrimiento de fármacos contra la esquizofrenia. Int J Mol Sci. 2018;19(10):3105.

9. Leahy E, Brunner D. Necesitamos un nuevo Prozac: la demanda de innovación en medicamentos para el cerebro. La carta farmacéutica. 15 de agosto de 2022. Consultado el 12 de octubre de 2022. https://www.thepharmaletter.com/article/we-need-a-new-prozac-the-demand-for-brain-drug-innovation

10. Su TT. Detección de drogas en drosophila; ¿Por qué, cuándo y cuándo no? Wiley Interdiscip Rev Dev Biología. 2019;8(6):e346.

11. McCarroll MN, Gendelev L, Keizer MJ, Kokel D. Aprovechamiento de perfiles de comportamiento a gran escala en peces cebra para explorar la polifarmacología neuroactiva. ACS Chem Biol. 2016;11(4):842-849.

12. Roberds SL, Filippov I, Alexandrov V, et al. Un rápido sistema de cribado murino habilitado por visión artificial identifica el potencial neurofarmacológico de dos nuevos mecanismos. Neurociencia frontal. 2011;5:103.

13. Kabitzke P, Morales D, He D, et al. Sistemas modelo de ratón del trastorno del espectro autista: replicabilidad y firma informática. Genes Cerebro Comportamiento. 2020;19(7):e12676.